最终诊断 487.意外来电

（在介绍万国朝病例前，先介绍下肺移植）

自 1983 年多伦多肺移植中心首次取得肺移植成功以来，肺移植技术得到了长足的发展，肺移植在世界各地广泛开展。至 2008 年底全世界共完成单、双肺移植约 23716 例，且每年以 2100 例的速度增长，越来越多的终末期肺病患者在进行肺移植后获得了新生。

一、肺移植国外新进展

当前制约心肺移植发展的主要障碍是供体短缺、受体死亡率高、术后早期肺移植物失功、慢性排斥长期生存率低等，这也成为目前国际上肺移植研究的重点。

1、肺移植的基因表达及基因治疗

肺移植早期移植物失功（PGD）与多种因素有关，包括移植前及移植后的多种肺损伤，如脑死亡相关的肺损伤、缺血/再灌注损伤及免疫介导的肺损伤等。Shaf Keshavjee 认为基因转染是可以用来修复受损移植器官的一个可行的分子生物学方法。一系列实验研究显示，在缺血/再灌注损伤的动物模型中，利用基因芯片技术及 RT-PCR 技术检测 RNA 样本，发现有 404 个基因片段表达上调 2 倍，187 个基因片段表达下调。与此相关的基因为（IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-10），粘附分子（ICAM-1，P-选择素），基质金属蛋白酶（MMP8、MMP9），化学趋化因子等的变化【2】。实时定量 PCR 检测简单易行，整个过程只需 1 小时就可以获得较为准确的数据，目前这种方法在加拿大多伦多总医院已应用于临床。该中心还进行在供肺缺血/再灌注损伤较重时，预先体外转入 IL-10 基因加以修复实验研究。通过一系列猪和小鼠的动物实验发现，供肺植入前转入腺病毒转染的 IL-10 基因可明显改善缺血/再灌注所造成的急性移植肺损伤的程度，甚至还有可能对慢性移植肺损伤（如闭塞性细支气管炎）有所帮助。同时为了减少腺病毒转染的一些不利影响，给予一定量的免疫抑制剂可以显著提高转染效率和体内表达持续时间，获得良好效果。另外的研究发现，器官获取过程中经支气管内转基因治疗较切取后保存过程中的转基因治疗效果更佳。这也提示为尽可能减少缺血/再灌注损伤的影响，可常规给予经支气管内转基因治疗以减少原发性移植肺失功。

2、体外膜氧合装置 ECMO 和 Nova Lung在肺移植中的应用

由于可利用供体的短缺，据加拿大安大略省的资料显示每年约有 20-25%的待移植病人在等待中死亡，对于终末期肺病患者这一比例可能更高。因此如何更好地使这部分患者尽可能延长存活时间，从而获得移植的机会是一个十分关键的问题。近年来 ECMO 在肺移植中已得到了进一步的推广，术前他作为人工心肺的支持，维持患者心肺功能以赢得等待供体的时间；ECMO 技术代替常规体外循环，能完全满足肺移植术中的体外转流需要，并发症更少，肺移植的手术成功率也更高；同时 ECMO 能减少术后原发性移植肺失功的发生率，术后 ICU 的管理更加安全。一但发生 PGD，术后早期应用 ECMO 仍可以显著降低死亡率。

3、供体利用

由于供体的严重短缺，美国每年有 4，000 名患者在等待供肺，而仅有 10-20％的供体为标准供体【14】。为最大化利用供体，目前在体外进行供体肺的评估的基础上，许多研究中心将扩大供体（Extended Donor）及边缘供体（Marginal Donor）作为供体来源的重要补充，尤其是目前在应用无心跳肺供体上有越来越多的病例，使无心跳肺供体的应用成为可能。在 Loyola 大学有 18 例 DCD 肺移植受体，所有等待的受体病情均较严重而不能等到标准供肺，平均热缺血时间：36min（19～93min）（供体病人从终止抢救到捐献冷灌注获取），平均冷缺血时间：349min（221～480min）。结果：94%的患者康复出院（16/18），1 年生存率为 87%（14/16），最长存活 3，410 天（9 年 4 月）。达到了与有心跳肺供体肺移植的同样疗效。

4、自身免疫在慢性排斥（BOS）中的应用

BOS 限制了肺移植患者的长期生存。D Wilkes 汇报了 V 型胶原在肺移植排斥病理机制中的作用。急性排斥（AR）曾被认为是 BOS 的主要风险因素，但在最近研究发现骨髓移植后也可以发生 BOS。有人认为 BOS 是肺局部损伤、组织修复的一个过程，研究发现有 BOS 高风险患者的肺组织中 IL-6、IL-8、单核细胞水平较高，由此认为 BOS 为移植物缺血/再灌注损伤或免疫反应释放炎性因子促进肺修复的一个过程。这样又可以反向假设在缺血/再灌注损伤后，机体释放了自身抗原而导致 BOS。目前的人和啮齿类动物实验研究发现，肺移植后 V 型胶原刺激了 IL-17 依赖的细胞免疫反应。V 型胶原反应是 CD4 T 细胞和单核细胞介导的，并依赖 IL-17、 IL-1β和 TNF-α。多元分析发现移植前 V 型胶原延迟性超敏反应（DTH）和缺血时间与 PGD 相关。正常的 V 型胶原存在于血管与支气管的基底膜下，而在动物实验 BOS 模型中发现血管及细支气管周围有 V 型胶原的沉积。D. Wilkes 设计了三组大鼠模型，一组为同种异体移植，第二组为同基因移植，第三组为术前给予 V 型胶原免疫耐受的同种异体移植。移植后 2 周发现第二组移植肺表面为暗褐色，与自体肺相比有萎缩。病理显示第一组没有 AR，第二组为 A4 级 AR，第三组为 A2 级 AR。移植后 10 周发现第二组移植肺完全萎缩，病理显示为 BOS。而第三组没有 BOS，仅为 A2 级的 AR。由此认为 V 型胶原既是自身抗原又可以作为免疫耐受原，术前给予一定剂量的 V 型胶原可以减少 BOS 的发生。相信不久的将来 V 型胶原可以应用于临床，从而延长肺移植患者的生存。

二、肺移植在中国

我国 1979 年辛育龄等尝试了肺移植治疗肺结核，1994 年 1 月至 1998 年 1 月间我国共做了近 20 例肺移植，只有北京安贞医院陈玉平报导的 2 例病人长期长期生存，余下病人均在术后短期内死亡，以后临床肺移植工作在我国停滞了近五年。2002 年 9 月 28 日无锡市人民医院成功完成了国内首例肺移植治疗肺气肿，近年来每年在江苏无锡相继召开了四届全国肺移植会议，会议对我国的肺移植工作的发展起到很大的推进作用，目前我国又一次掀起了开展肺移植的**，目前全国开展肺移植总数达 150 多例，有 1 个中心每年能完成 10 例以上的肺移植。

1、手术技术在我国还未完全成熟

目前国内除了**肺叶移植没有成功开展外，其他肺移植术式：单肺、双肺、肺叶移植手术均已成功开展。在我国一般开展肺移植的单位均以开展单肺移植起步，然后逐渐开展双肺移植，因此单肺移植已在大部分移植中心开展，而双肺移植移植目前仅有无锡胸科医院、上海胸科医院、北京安贞医院有成功的病例报告，近年来随着微创技术的发展，无锡人民医院率先在国内开展了不横断胸骨双侧前胸小切口非体外循环下序贯式双肺移植。

在双肺移植中是否应用体外循环上国内不同的移植中心有所不同，上海胸科医院报告的的病例均为体外循环下序贯式双肺移植。而无锡人民医院为大部分肺气肿病人进行非体外循环下序贯式双肺移植，是否要转体外循环进行肺移植主要决定于供、受体的情况，术中单肺通气后血液动力学的管理，因此外科医师与麻醉师的台上、台下的严密配合和娴熟的手术技巧是减少或避免体外循环的的关键。

近年来我国的另一个新进展是艾森门格综合征的治疗，以前此类病例在我国均是进行心肺联合移植。而目前为了尽可能的利用供体，此类病人国外均进行肺移植同期心脏畸形修补，达到与心肺联合移植同样的疗效。近年来我国也进行此类手术的尝试，滨州医学院附属医院为 1 例先天性心脏病室间隔缺损合并艾森曼格综合征病人成功进行了同种异体单肺移植同期心内缺损修补术，病人术后已生存 4 年，肺移植减轻右室后负荷后可以促进心室功能的恢复，单肺移植术后肺灌注扫描，发现移植肺接受超过 80%的血流灌注。但目前我国还没有完成双肺移植同期心脏畸形修补治疗艾森门格综合征的病例。

另外 ECMO 在肺移植中已得到了进一步的推广，国内无锡市人民医院率先在国内将 ECMO 技术应用于肺移植病人术前、术中、术后。他们的结果显示 ECMO 术前受体心肺支持，维持患者心肺功能以赢得等待供体的时间；ECMO 技术代替常规体外循环，能完全满足肺移植术中的体外转流需要，并发症更少，肺移植的手术成功率也更高；同时 ECMO 能减少术后原发性移植肺失功的发生率，术后 ICU 的管理更加安全。一但发生 PGD，术后早期应用 ECMO 仍可以显著降低死亡率。

2、受体的选择还有许多困难

在我国肺移植受体与国外一样也以肺气肿和肺纤维化为主，当前由于肺移植在我国处于起步阶段，另外由于文化、理念及经济的差别我国的患者不到万不得已不选择肺移植，与国外肺移植受体相比，我国目前接受肺移植的病人年龄大、基础条件差，高危因素多，很多患者到呼吸机依赖方要求肺移植，无锡人民医院对 9 例长期呼吸机依赖病人成功进行肺移植，对于这样的高危患者基础条件较差， 可谨慎选择受体及手术时机，通过积极的术前、术后处理使病人康复。

3、长期生存率已接近国际水平

根据国际心肺移植协会 2006 年的统计肺移植术后 3 个月的存活率为 87%，术后 30 天内的主要死因中手术技术原因占 8.4%，原发性移植肺失功 28.4%、而急性排斥及感染分别占 5.1%及 21.2%。术后１、3、5 年生存率分别为 78%、61%、49%。在我国肺移植往往手术成功，病人也无法度过围术期，对以往失败的教训讨论主要在感染与排斥的鉴别上，同时忽视了对原发性移植肺失功的治疗。肺移植病人术后存活需要依赖一个多学科包括外科医师、呼吸内科医师、麻醉科医师、ICU 监护医师、物理治疗师和护理等组成的团队，围手术期的管理需要多学科的配合，无锡人民医院近五年来开展的 70 例单、双肺移植，一年生存率达到 73%。

2006 年 5 月起我国实施的《人体器官移植条例》、《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》，全国有 87 家医院作为第一批通过卫生部人体器官移植技术临床应用委员会审核的单位。而有资质开展肺移植的医院仅有 20 多家，我国器官移植有了准入制，相信我国的肺移植必将与其他器官移植一样，随着我国的经济发展、医疗条件及人们思想观念的进步在新世纪迎来一个快速发展阶段。