最终诊断 499.“位不配才”

狂犬病在全球广泛分布，除南极洲外，所有大陆均有人间狂犬病报告。进入21世纪后，狂犬病仍然是重要的公共卫生威胁，全球每年约有60000人死于狂犬病，是致死人数最多的动物源性传染病，每年由此引发的经济负担约为40亿美元。

目前，除许多太平洋岛国无狂犬病报告外，仅有澳大利亚消除了肉食动物狂犬病，西欧、加拿大、美国、日本、马来西亚和少数拉丁美洲国家消除了犬狂犬病。

目前，99%的人间狂犬病发生在发展中国家，主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地区。亚洲的狂犬病病例数居全球首位，估计年死亡人数达30000人。印度为当前狂犬病疫情最严重的国家，据估计年狂犬病发病数为2万～3万例，发病率为210万。

中国人间狂犬病发病仅次于印度，2007年疫情高峰时，年报告病例数达3300例。2004～2014年，狂犬病死亡人数一直高居我国传染病死亡数的前3位。此外，调查显示，部分地区狂犬病漏报率可能高达35%，提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估。

2.感染动物来源

狂犬病在自然界的储存宿主动物包括食肉目动物和翼手目动物，狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然储存宿主，均可感染狂犬病病毒成为传染源，进而感染猪、牛、羊和马等家畜。狂犬病易感动物主要包括犬科、猫科及翼手目动物，禽类、鱼类、昆虫、蜥蛎、龟和蛇等不感染和传播狂犬病病毒。

全球范围内，99%的人间狂犬病是由犬引起，特别是亚洲、非洲等狂犬病流行区，犬是引起人间狂犬病的最主要原因。而犬狂犬病疫情控制较好的欧洲、北美、澳大利亚及部分拉丁美洲国家的传染源为蝙蝠、狐、豺、狨猴、猫鼬和浣熊等野生动物。

宿主动物中，蝙蝠较为特殊，由于蝙蝠暴露可能为极难察觉的细微咬伤或损伤，从而导致暴露风险大为提高。WHO及美国CDC（）均将蝙蝠暴露归类为严重暴露，要求将其按照III级暴露进行处置。

美国和加拿大1950～2007年间56例蝙蝠导致的人间狂犬病病例中，有明确咬伤史者仅22例（39%）；与蝙蝠直接接触而无咬伤（如触摸蝙蝠）者9例（16%）；有6例（11%）并无明确接触史，仅发现房间内有蝙蝠；而无直接接触者为19例（34%）。

WHO指出，对北美洲和欧洲狂犬病流行地区的野生和家栖啮齿类动物的大规模检测显示，此类动物极少感染狂犬病，狂犬病病毒终端溢出性感染仅为偶发事件，说明此类动物并非狂犬病的贮存宿主，也不参与该疾病的流行和传播。

美国CDC也指出，啮齿类（尤其小型啮齿类，如：花栗鼠、松鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、仓鼠）和兔形目（包括家兔和野兔）极少感染狂犬病，也未发现此类动物导致人间狂犬病的证据。根据美国20年（1985-2004年）的监测，尽管在浣熊狂犬病发病地区，偶有旱獭（土拨鼠）感染狂犬病的记录，但从未在小型啮齿动物中检测到狂犬病病毒，也无啮齿类或兔形目动物导致人间狂犬病病例的证据。

3.我国狂犬病流行特征

20世纪50年代以来，我国狂犬病先后出现了3次流行高峰。第一次高峰出现在20世纪50年代中期，年报告死亡数曾逾1900人。第二次高峰出现在20世纪80年代初期，1981年全国狂犬病报告死亡7037人，为新中国成立以来报告死亡数最高的年份。

整个80年代，全国狂犬病疫情在高位波动，年报告死亡数均在4000人以上，年均报告死亡数达5537人。第三次高峰出现在21世纪初期，狂犬病疫情在连续8年快速下降后，重新出现快速增长趋势，至2007年达到高峰，当年全国报告死亡数达3300人。

在第三次疫情高峰前后，我国采取了一系列遏制狂犬病的措施，包括落实狂犬病防控措施、建立狂犬病多部门防控机制、强化犬只管理和动物狂犬病防治，以及加强人用狂犬病疫苗和被动免疫制剂质量监管等，取得了较为显著的防治效果。自2008年起，我国狂犬病疫情出现持续回落，至2014年报告发病数已降至1000例以下，较2007年的峰值下降了72%。

历史上我国所有省份均报告过狂犬病病例。近年狂犬病疫情主要分布在人口稠密的华南、西南、华东地区，但其他省份也时有疫情报告。1996～2008年，除西藏和青海外，其余29省均有狂犬病病例报告，报告病例数排名前10位的省份为广西、湖南、贵州、广东、江西、江苏、湖北、河南、四川和安徽，报告病例占全国总数的86.9%。

2007年以来，狂犬病波及地区数呈下降趋势，但速度相对缓慢。2007年全国23省共993个县（区）报告病例，2014年仍有567个县（区）报告病例。2007年后，多数省份狂犬病疫情呈下降趋势，特别是疫情较重的省份下降显著，但疫情有向北和向西北地区扩展的趋势，河北、山西、云南、陕西、海南、重庆等既往报告发病数较少的省份曾一度出现疫情上升。2012年后，各省疫情均呈持续下降趋势。

我国每个月均有狂犬病病例报告，夏秋季高发，发病高峰一般出现在8月。2005～2011年监测数据分析显示，不同地区的季节性特征存在差异，纬度越高季节性越明显，病例发病的时间相对集中。

病例呈现「三多」的特征：农村地区病例较多，农民一般占病例总数的65%以上；男性病例数约为女性的2倍；15岁以下儿童和50岁以上人群发病较多，1996～2008年近25%的病例为15岁以下儿童。

病例主要由犬伤所致，约占90%左右；其次为猫，占5%左右，其他致伤动物包括马、松鼠、猪、蝙蝠、猴和獾等，但较为少见，仅占不到5%。约50%伤人动物为家养，其中绝大多数家养动物未接种动物狂犬病疫苗，流浪动物约占伤人动物总数的25%。

根据我国人用狂犬病疫苗的使用量，估计全国年暴露人口数逾4000万。部分狂犬病高发省份的监测显示，90%以上的暴露就诊人群为II级和III级暴露，其中III级暴露约40%。全部暴露者中，约10%未全程接种疫苗;III级暴露者中，仅15%左右接受被动免疫制剂注射。绝大多数病例由狂犬病病毒街毒感染所致，但也有少量由狂犬病毒属相关病毒感染致病的报道。

人用狂犬病疫苗

1.人用狂犬病疫苗的历史和现状

1882年，法国人路易巴斯德先生首次成功发明了人用狂犬病疫苗，之后经历了早期的动物神经组织疫苗、禽胚疫苗、细胞培养的粗制疫苗，发展到目前技术日趋完善的原代地鼠肾细胞、鸡胚细胞、人二倍体细胞和Vero细胞培养的纯化疫苗。

早期的神经组织疫苗免疫效果不佳（全程免疫后仍有1‰的死亡病例），且疫苗接种后局部和全身反应严重，由于疫苗中含有动物脑组织的髓磷脂成分，接种后可能引起神经性麻痹反应（变态反应性脑脊髓炎）。WHO于1984年建议停止生产和使用神经组织疫苗，目前各国已陆续停止使用。

20世纪60年代起，采用细胞和组织胚胎培养技术生产的狂犬病疫苗（CellCultureandEmryonatedEgg-，CCEEVs）取得了长足发展。由于采用了细胞培养和纯化技术，CCEEVs避免了产品中残留动物脑组织、细胞蛋白残留等引起的不良反应，提高了疫苗效价和免疫后抗体水平，减少了注射针次，最大限度降低了免疫失败病例。

现已证明，CCEEVs可安全有效地预防狂犬病。目前广泛使用的有Vero细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗等。

人二倍体细胞疫苗（，HDCV）为美国Wistar研究所首创，随后法国Merieux研究所1974年获得生产许可，经多中心临床人体观察，该疫苗接种后不良反应发生率低、症状轻，免疫效果好。但是人二倍体细胞增殖慢、病毒产量低、疫苗成本高、价格贵、尚不能得到广泛应用。

纯化Vero细胞狂犬病疫苗由法国Merieux研究所于1985年获得生产许可，人体观察不良反应轻、效果好，与人二倍体细胞疫苗有着同样的安全性和效力。而且由于培养的狂犬病病毒滴度高、疫苗产量大、价格低，在世界范围得到了广泛的应用。

纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗根据不同厂家的临床观察，其不良反应较轻微，免疫效果、安全性和有效性均较好。

2.我国人用狂犬病疫苗的历史和现状

1980年以前，我国一直生产和使用羊脑制备的经石炭酸灭活的脑组织疫苗。

1965年，我国开始研制原代地鼠肾细胞培养的原液灭活疫苗，此疫苗须加入氢氧化铝（AI（OH）3）作为佐剂以增加疫苗效力，1980年获生产许可证书，当时以Hael法测定疫苗效力，要求保护指数≥10000，需皮下注射14针；后改用NIH法测定效价，效价定为1.3IU2ml，免疫程序也改为5针法。

然而，单纯浓缩疫苗在提高效力的同时，由于杂质蛋白残留物含量相应增高，不良反应发生率升高且症状加重，严重不良反应发生率达5%～10%。此后，为改进疫苗的质量特性，引入柱层析等纯化技术去除杂质蛋白，疫苗仍然添加氢氧化铝佐剂，NIH法检测效价可达2.5IU以上，达到了WHO设定的疫苗有效标准。

使用WHO推荐的通用的暴露前「3针法」和暴露后「5针法」，尽管添加氢氧化铝佐剂可以增加免疫效果，但会导致机体免疫应答缓慢，产生中和抗体延迟。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗诱导免疫的时效性非常重要。

2005年，国家食品药品监督管理局要求去除氢氧化铝佐剂。临床研究显示，去佐剂疫苗的早期免疫反应明显高于佐剂疫苗，初次免疫14天中和抗体阳转率可达100%，且不良反应发生率低。1990年以来，我国研制或引进Vero细胞为基质的纯化狂犬病疫苗大量上市，2014年，国产人二倍体细胞疫苗也批准上市，疫苗种类不断增多，我国目前批准上市的人用狂犬病疫苗种类见表1。

3.人用狂犬病疫苗免疫程序的演变

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对于效价高于2.5IU剂的细胞培养疫苗可采用简化的接种程序，欧洲率先采用0、3、7、14、28、90天注射的6针接种程序。随着研究数据的积累发现第6针疫苗的接种并不能显著提高抗体水平，所以改为根据受种者机体的具体情况决定是否接种第6针，一般情况下仅需要接种5针。之后，「5针法」被WHO推荐且目前仍在全球广泛应用。

1984年，前南斯拉夫的Zagre公共卫生研究院针对不同种类狂犬病疫苗进行不同间隔接种的免疫程序及优化接种程序的探索研究，结果显示，于0天左右上臂三角肌各接种1剂，7、21天再分别接种1剂的免疫程序所产生的中和抗体时间较早，且水平也较高，此免疫程序被称为「2-1-1」程序。1992年WHO在狂犬病专家委员会第八次会议中正式推荐应用。

美国免疫实施顾问委员会（，ACI）于2009年在综合已发表文献的基础上，建议健康成年人在规范处置的情况下，可采取原5针免疫程序减少最后1针的方法，即在0、3、7、14天注射的「简易4针法」免疫程序。

目前，WHO推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括「5针法」（Essen法）、「2-1-1」程序（Zagre法）以及ACI推荐的「简易4针法」。推荐的暴露前免疫肌内注射方案为3剂疫苗，分别在0、7和21或28天接种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括「5针法」和「2-1-1」程序两种，各疫苗的免疫程序以国家食品药品监督管理总局批准的疫苗使用说明书为准。