最终诊断 504.“鬼”村

503已经改完，但解封需要到明天中午~

（今天的第一部分是输血指南）

2006年美国麻醉医师联合会（ASA）输血指南是美国麻醉医师联合会以1995年《成分输血指南》为基础，分析近期的大量相关文献制订的。

本指南旨在帮助临床医生科学合理用血、保证临床用血的质量和安全。与1995年指南相比，本指南中增添了很多新的输血技术，输血规范更加科学合理。

本指南应用对象是手术病人或因有创操作而大量出血的病人，包括：（1）体外循环或心脏手术、急诊、产科、器官移植以及非心脏大手术病人；（2）血液病及获得性凝血功能障碍继发大出血病人；（3）危重病人；（4）拒绝输血病人。

1术前评估

1.1病史回顾包括先天性或获得性疾病，如Ⅷ因子缺乏、镰状细胞贫血、特发性血小板减少性紫癜和肝病等。

1.2病人本人或其亲属述说是否存在相关危险因素1）器官缺血如心肺疾病，可影响红细胞转运;（2）凝血功能障碍如应用华法林、氯吡格雷和阿司匹林，可影响非红细胞成分的转运；（3）是否应用维生素及中草药；（4）是否用过抑肽酶等药物（再次应用可能引起过敏反应）。

1.3实验室检查包括血红蛋白、红细胞压积和凝血测定，可估测输血需求和大量失血可能。如存在凝血功能障碍还应进一步评估相关实验室检查结果。

1.4告知病人输血利弊

2术前准备

2.1调整或终止抗凝治疗择期手术前停用抗凝药物（如华法林、氯吡格雷和阿司匹林），手术延期至抗凝药作用消失。氯吡格雷、阿司匹林作用时间大约1周。华法林作用持续几天，逆转药物有维生素K、凝血酶原复合物、重组活化Ⅶ因子和新鲜冰冻血浆。改变抗凝状态减少血栓形成会同时增加失血，应权衡利弊。

2.2预防性应用药物术前应用抗纤溶药物（如抑肽酶、6-氨基己酸、氨甲环酸）可改善凝血功能，减少手术失血。但是应用抗纤溶药物应考虑到潜在的不良预后，如移植物血栓形成或栓塞以及罕见的大块血栓形成。而再次应用抑肽酶可能引起严重的过敏反应。抗纤溶药物适用于大量失血病人，但是不应作为常规治疗。术前应用促红细胞生成素可避免或减少特殊人群（如肾功能不全、慢性病贫血或拒绝输血病人）的异体血输入。但促红细胞生成素价格昂

贵，而且起效慢，使血红蛋白浓度明显增加需要几周时间。

2.3术前收集自体血在需要时回输收集的自体血，可减少或避免异体血输入。但这样可引起术前贫血，并使术中自体血或异体血需要量增加，费用也相应增加，其可行性尚待探讨。

2.4预计出血量大而须输血时应确保病人及时获得血液和血液成分。

3术中术后失血和输血的管理

3.1红细胞输入

3.1.1监测失血量定时观察术野，与术者沟通，及时发现弥漫性微血管出血（凝血功能障碍）。应用常规方法计算失血量（如统计吸引器吸引血液量和纱布吸血量）。

3.1.2监测重要器官灌注和氧合常规监测包括血压、心率、血氧饱和度、尿量和心电图。必要时应用特殊监测，如超声心动图、混合静脉血氧饱和度和血气分析。

3.1.3监测血红蛋白或红细胞压积大量失血或出现器官缺血征象时监测血红蛋白或红细胞压积。血红蛋白100g/L通常无须输入红细胞。血红蛋白60~100g/L是否须输血应根据是否存在进行**官缺血、进行性出血、血管内容量不足和氧合不佳等危险因素决定。

3.1.4异体红细胞或自体血输入在输红细胞之前先应用晶体或胶体维持充分的血管内容量和血压，再输入足量的红细胞维持器官灌注。如果需要输入自体血，急性等容血液稀释和术中（或术后）红细胞回输是较好的选择，可减少异体血输入量。

3.2凝血功能障碍的处理

3.2.1观察术野和凝血功能检查麻醉医生和手术医生都应该观察术野是否发生弥漫性微血管出血（凝血功能障碍）。还应观察吸引罐、手术纱布和引流量。凝血功能检查包括血小板计数、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT），还包括纤维蛋白原、血小板功能、血栓弹力图、D-二聚体和凝血酶时间。

3.2.2输入血小板在输血小板之前如果有条件应做血小板计数测定。可疑血小板功能障碍（应用抗血小板药物，体外循环等）应作血小板功能测定。如血小板功能正常，血小板计数>100×109/L，无须输血小板。大量出血病人血小板计数

3.2.3输入新鲜冰冻血浆出血病人在输注前如果有条件应行凝血功能监测（PT、INR和APTT）。如果PT、INR和APTT正常，无须输新鲜冰冻血浆。输新鲜冰冻血浆的指征

包括：（1）PT超过正常值1.5倍，或INR>2.0，或APTT超过正常值2倍，输新鲜冰冻血浆以纠正凝血功能障碍；（2）病人输血量超过自身血容量（大约70mL/kg），继发凝血因子缺乏，而又不能及时监测PT、INR和APTT，输新鲜冰冻血浆以纠正凝血功能障碍;（3）紧急逆转华法林作用；（4）已知凝血因子缺乏而又不能获得特异的凝血因子；（5）肝素抵抗（抗凝血酶Ⅲ缺乏）。

3.2.4输入冷沉淀出血病人在输冷沉淀前如果有条件应测定纤维蛋白原浓度。纤维蛋白原>1.5g/L无须输冷沉淀。输冷沉淀的指征包括：（1）弥漫性微血管出血，纤维蛋白原

3.2.5大量出血药物治疗大量出血时可考虑应用去氨基精加压素或局部止血剂（如纤维蛋白胶或凝血酶凝胶）控制出血。

3.2.6重组活化Ⅶ因子传统方法治疗凝血功能障碍无效时可考虑应用重组活化Ⅶ因子。

3.3输血不良反应的监测和治疗输血不良反应包括细菌污染、输血相关性急性肺损伤（TRALI）、传播传染性疾病和输血反应。

3.3.1细菌污染血制品保存温度高于20~24℃，细菌会过度繁殖。血液成分细菌污染最常见于血小板，可引起病人死亡。如果病人输血小板后6h内发热，则提示败血症。

3.3.2输血相关性急性肺损伤输血相关性急性肺损伤（TRALI）是输血后几小时特异白细胞抗体的免疫反应引起的非心源性肺水肿。输血后1~2h出现症状和体征，6h内最明显，表现为低氧血症、发热、呼吸困难，甚至气管插管内液体（泡沫痰）。应立即停止输血，加强监护，支持治疗。TRALI是输血引起死亡的三大原因之一，但是大多数病人可在96h内恢复。

3.3.3传染病过去20年中输血引起的肝炎和自身免疫缺陷综合征较多，现在传染性风险已很罕见，其中一个主要原因是核酸技术的应用。该技术可检测出人免疫缺陷病毒、丙肝病毒和WestNile病毒。但至今疟疾、Chagas病、严重急性呼吸道症候群（SARS）和变异的Creutzfeldt-Jakob病仍不能检出。

3.3.4输血反应全身麻醉能掩盖溶血和非溶血输血反应症状。溶血反应的体征包括低血压、心动过速、血红蛋白尿和微血管出血，这些征象可能被错误地归因于全麻或其他因素。

（接下来是本文后半段一个需要完善的地方）

中国目前最为空白的一个临床科室，是医学遗传科，通过解读患者的基因检测结果，诊断疾病的临床科室。

一个特殊病例恰好体现了一个临床领域的空白所带来的问题。

六个月的宝宝，出现不明原因的中性粒细胞减少，减少程度并不严重，也没有出现反复或严重的感染，且没有其他症状或检查异常。当地医生做了详细的检查，包括“全外显子测序”，结果显示，患者有一个CASP10的基因变异，这个孩子的CASP10有4个外显子全部丢失，预计所产生的蛋白质会没有功能。

已知CASP10变异可以导致一种叫做“自身免疫性淋巴细胞增生综合征的疾病，该病属于常染色体显性遗传病，机制是淋巴细胞凋亡受阻，导致异常的淋巴细胞增生，从而导致自身免疫和淋巴增生表现，包括中性粒细胞减少等。

而已知CASP10是促进细胞凋亡的基因，CASP10的致病变异可以让细胞凋亡过程受阻，导致ALPS这个疾病，而且还是常染色体显性遗传。

这个孩子的CASP10基因4个外显子全部丢失，预计基因功能会完全丧失，诊断ALPS似乎是顺理成章的事情。这也是基因检测报告的意见，国内的大医院医生也是这样认为。

但是，这里却有两点不对劲。

一方面，文献搜索CASP10这四个外显子缺失，发现日本报道了一个家庭，父亲和两个孩子三口都有这四个外显子缺失，却没有一人患上ALPS，而只有一个孩子得了关节炎，里面集合了20万人的基因组数据信息，并且根据这些信息做了很多有意义的分析。

在gnomAD数据库上，我发现CASP10这个基因，人群中有较高比例的人有着预测可以导致功能完全丧失。

意思是说，一个人有两条染色体，每条常染色体上有分别来自父母的一套相同的基因，这上面如果某个基因即使完全失去功能，只要另外一个没问题，对个体健康就不会有影响。

也就是说CASP10这个基因，人群中本来就有不少人（两个基因之一）是完全没有功能的，而这些人完全健康。

所以问题来了，CASP10的致病变异是怎么导致ALPS的，为啥这个病还是常染色体显性遗传病？

继续深入的查了一下文献，原来CASP10的致病变异导致ALPS的机制是dominantnegativeeffect（“显性负效应”），而不是haploinsufficiency（“单倍不足”）。

Haploinsufficiency的意思是说，当一个人来自两个染色体的两个相同基因中，如果有一个功能完全丧失的话，只有另外一个是不够用的，会导致疾病。

上面通过人群基因数据的推导也显示，CASP10致病基因导致ALPS并非这种情况。

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有人也许会好奇，如果CASP10基因两个染色体上的功能都全部丧失会怎么样？虽然目前并没有这样的病例报道，但考虑该基因对关键生理过程的重要调节意义，我猜测生命会无法存活，直接在胚胎阶段就自然流产了吧。

总而言之，该患儿的基因检测结果，不支持其有可导致ALPS的致病基因变异，也非导致患儿中性粒细胞减少的原因。基因检测报告上的判读是错误的，该错误来源于对CASP10基因导致ALPS机制的不理解。

随着二代测序技术的普及，我国越来越多的患者有机会做上全外显子层面的基因检测。

然而我国这些检查，医院一般都是送到商业公司检测，这些公司的水准参差不齐，有时会有错误判读的情况。